一年一度的科學(xué)突破獎(jiǎng)準(zhǔn)時(shí)在9月公布,，這次獲得生命科學(xué)突破獎(jiǎng)的4位科學(xué)家，每位獲得的獎(jiǎng)金高達(dá)300萬美元,，以獎(jiǎng)勵(lì)他們?cè)跓o創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測,、蛋白質(zhì)從頭合成、探尋帕金森病源頭等領(lǐng)域作出的開創(chuàng)性貢獻(xiàn),。

　　9月11日,，2021年科學(xué)突破獎(jiǎng)公布，這項(xiàng)2012年發(fā)起的科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)獎(jiǎng)金優(yōu)渥,，是目前全球獎(jiǎng)金金額最高的科學(xué)獎(jiǎng)之一,。

　　在生命科學(xué)領(lǐng)域獲獎(jiǎng)的4名科學(xué)家中，香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長盧煜明因發(fā)現(xiàn)孕婦的血漿內(nèi)存有高濃度的胎兒DNA,，并與其團(tuán)隊(duì)研發(fā)了唐氏綜合征的無創(chuàng)檢驗(yàn)方法而獲獎(jiǎng),。

　　“突破”，顧名思義是為某一些領(lǐng)域甚至整個(gè)人類的生活帶來突破性變化,。2015年,，中國科學(xué)家王貽芳領(lǐng)導(dǎo)的大亞灣反應(yīng)堆中微子實(shí)驗(yàn)獲得該獎(jiǎng)項(xiàng)的基礎(chǔ)物理學(xué)突破獎(jiǎng)。

　　那么,，今年獲得生命科學(xué)突破獎(jiǎng)項(xiàng)的研究項(xiàng)目有哪些不俗之處呢,？

　　誕生于丟棄血漿的突破 無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測惠及千家萬戶

　　早在2005年，盧煜明憑借《母親血漿中胎兒核酸的探索與應(yīng)用》獲得國家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng),，彼時(shí)的基因檢測還不為人們熟知,，產(chǎn)前診斷也大多采用羊膜腔穿刺術(shù)、絨毛取樣,、胎血取樣及胎兒皮膚,、肝臟活檢等手段獲取相應(yīng)標(biāo)本，更多的孕婦并不進(jìn)行產(chǎn)前診斷,。

　　到了2016年,，有權(quán)威咨詢公司預(yù)估，僅中國而言,，如果高齡產(chǎn)婦的產(chǎn)前基因測序率達(dá)到90%,、非高齡產(chǎn)婦的檢測率20%，那么整個(gè)產(chǎn)前基因測序市場將達(dá)到117億元的規(guī)模。

　　時(shí)至今日,，產(chǎn)前基因測序與診斷仍被認(rèn)為是基因測序領(lǐng)域中最成熟的應(yīng)用分支,。

　　這一產(chǎn)業(yè)從無到有、因安全有效而惠及千家萬戶,，盧煜明是當(dāng)之無愧的“無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測”的奠基人,。1997年,他在《柳葉刀》發(fā)表無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測的相關(guān)論文，截至目前已經(jīng)被引用幾千次,。

　　論文發(fā)表之前,，人類對(duì)于DNA、蛋白質(zhì)的操控手段還處于“刀耕火種”階段,，沒有高自動(dòng)化的設(shè)備和裝置,，更別提單細(xì)胞測序這種需要高數(shù)據(jù)處理能力的現(xiàn)代化系統(tǒng)。

　　“我們用快速煮沸法從血漿和血清中提取DNA,。對(duì)43例孕婦血漿,、血清和有核血細(xì)胞的DNA進(jìn)行了靈敏的Y-PCR檢測?！北R煜明在論文中說,，胎兒源性Y序列在30份母體血漿樣本中有24份（80%）被檢測到，30份來自男性胎兒的母體血清樣本中有21份（70%）被檢測到,。

　　盧煜明團(tuán)隊(duì)所作的研究,，現(xiàn)在看來實(shí)在是再簡單不過了：DNA提取，PCR檢測,，判斷陽性,、陰性。今年新冠肺炎疫情暴發(fā)后,，這套系統(tǒng)已經(jīng)升級(jí)成高度自動(dòng)化,，完全無需人工操作。

　　“具有諷刺意味的是,，在許多產(chǎn)前檢查的DNA提取方案中,，血漿是常規(guī)丟棄的物質(zhì)?！北R煜明在論文中提到,，這可能是以前科學(xué)家沒有研究過母體血漿中存在胎兒DNA的原因之一。

　　當(dāng)時(shí),，人們把注意力放在了血液中的有核血細(xì)胞上,，忽略了更有價(jià)值的血漿和血清，而恰恰是不從眾的創(chuàng)新,，讓盧煜明有了突破性的發(fā)現(xiàn),。

　　在獲得2016年度未來科學(xué)大獎(jiǎng)后,，盧煜明接受媒體采訪時(shí)說，自己現(xiàn)在40%的時(shí)間是做產(chǎn)前基因診斷研究,，40%的時(shí)間是做癌癥基因診斷研究,，20%是做其他的疾病研究。他認(rèn)為,，理論上講，癌癥可以通過基因檢測的方法進(jìn)行早期診斷,，例如鼻咽癌患者如果進(jìn)行早期篩查死亡率可能會(huì)減半,。此外，血漿DNA還可以用來判斷哪一種療法對(duì)癌癥患者最有用,。

　　一個(gè)有價(jià)值的突破將帶來不同行業(yè)的突破,，DNA檢測已經(jīng)從產(chǎn)前篩查擴(kuò)大到癌癥的篩查和診療；一個(gè)有價(jià)值的突破也能引來產(chǎn)業(yè),、資本的匯聚,，全球范圍內(nèi)關(guān)于外周血DNA研究的匯聚，將帶來對(duì)數(shù)據(jù)的深度綜合和分析,，而這些將共同凝結(jié)為人類對(duì)于生命的認(rèn)知和智慧,。

　　設(shè)計(jì)出軟件“羅塞塔” 計(jì)算結(jié)構(gòu)專家讓你在家DIY蛋白質(zhì)

　　DNA的從頭合成（DNA的DIY），是因?yàn)槿藗兠辶颂烊籇NA的規(guī)律,，例如合成時(shí)需要遵循分子雙螺旋,、互補(bǔ)配對(duì)、甲基化修飾等法則,。

　　生命的多樣性,，決定于蛋白質(zhì)多樣性。盡管DNA也會(huì)有高級(jí)結(jié)構(gòu)的螺旋折疊,，但蛋白質(zhì)的折疊和架構(gòu)更加復(fù)雜,。

　　相比于DNA的基本單元是4種堿基，蛋白質(zhì)的基本單元?jiǎng)t是20種氨基酸,，排列組合的可能性更是指數(shù)倍增加,。

　　很顯然，DIY蛋白質(zhì)是個(gè)讓人“腦殼疼”的事,。但是計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)家,、美國華盛頓大學(xué)的大衛(wèi)·貝克決定讓軟件完成這件事。

　　要重塑一頭牛,，首先要像庖丁一樣會(huì)“解?！薄４笮l(wèi)·貝克研究團(tuán)隊(duì)在觀察了數(shù)千種蛋白質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)之后,，總結(jié)出天然蛋白質(zhì)存在的直觀規(guī)則,。

　　例如,，他們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)形成螺旋等典型的二級(jí)結(jié)構(gòu)，但這些結(jié)構(gòu)（可以理解為“塊”）的折疊方式是由和它們連接的“鏈”決定的,。

　　通俗來講,，大衛(wèi)·貝克發(fā)現(xiàn)“塊”和“鏈”是蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵單元，“鏈”的長短決定了“塊”的方向,。團(tuán)隊(duì)還總結(jié)出不同的塊,，這些如同樂高積木中“小方塊”“馬蹄形塊”等作為基本單元“塊”，根據(jù)鏈的長短控制合成出蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu),。

　　他們把拼接規(guī)律編寫為程序,，形成了軟件“羅塞塔”。軟件好不好用,？志愿者在家用電腦對(duì)其進(jìn)行了檢測,。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大衛(wèi)·貝克發(fā)起的“折疊它”游戲招募了超過25萬名公民科學(xué)家,，幫助他們測試最佳的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),。研究團(tuán)隊(duì)把根據(jù)結(jié)構(gòu)規(guī)則“海選”得到的蛋白合成出來，并送到第三方專業(yè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測,。檢測結(jié)果顯示：通過核磁共振（NMR）成像“拍照”出來的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與預(yù)測的結(jié)構(gòu)高度吻合,。

　　蛋白DIY的技術(shù)一經(jīng)掌握，人類能做到的事情就會(huì)多很多,。2019年,，大衛(wèi)·貝克DIY了一種能變形的蛋白，可以用來設(shè)計(jì)有自動(dòng)門的藥物遞送裝置,。而就在不久前,，他的研究小組還在《科學(xué)》上報(bào)道了一種可能阻止新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的蛋白質(zhì)，這種全新合成的蛋白與新冠病毒表面刺突蛋白的結(jié)合力甚至比目前被認(rèn)為的最有效新冠病毒中和抗體還要強(qiáng),。

　　兩個(gè)基因突變“作證” 帕金森病源頭在細(xì)胞“能量屋”

　　作為神經(jīng)退行性病變,，帕金森病與老年癡呆癥（阿爾茨海默病）一樣無藥可治,，也是非常難以攻克的領(lǐng)域,。

　　線粒體，有個(gè)童話般的名字——能量屋（power house）,。它一直被認(rèn)為是細(xì)胞中的能量源,，線粒體自噬是一個(gè)特異性的選擇過程，受到各種因子的精密調(diào)節(jié),，細(xì)胞通過自噬清除體內(nèi)受到損傷的線粒體并維持自身穩(wěn)態(tài),。這就好比一個(gè)機(jī)器的發(fā)動(dòng)機(jī)壞了，要及時(shí)更換,，不能讓它亂發(fā)動(dòng),。

　　那么兩個(gè)看似風(fēng)馬牛不相及的事情是如何聯(lián)系起來的呢,？為什么線粒體自噬又會(huì)和神經(jīng)科學(xué)的疾病相關(guān)呢？

　　“線粒體自噬是保證線粒體健康完好的一條重要途徑,，而線粒體又是神經(jīng)細(xì)胞提供能量的主要來源,，所以只有線粒體健康才能更好地保證神經(jīng)細(xì)胞的健康?！鼻迦A大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授楊茂君告訴科技日?qǐng)?bào)記者,。

　　在美國國立衛(wèi)生研究院高級(jí)研究員理查德·尤爾為人類找到一條完整的調(diào)控線粒體自噬、進(jìn)而和帕金森病關(guān)聯(lián)的通路之前,，人們確實(shí)觀察到了許多基因突變或變異增加了帕金森病的易感性,，但沒確定導(dǎo)致帕金森病的單個(gè)基因。

　　換句話說,，面前很多可能導(dǎo)致帕金森病的“沙子”但卻遠(yuǎn)不是“金子”,。

　　尤爾發(fā)現(xiàn)了這塊“金子”,。2014年,，尤爾等人在《神經(jīng)元》上發(fā)表了一篇論文綜述性地解釋了這一點(diǎn)，他們比較帕金森病與正常人在遺傳物質(zhì)和生化物質(zhì)的不同,，發(fā)現(xiàn)常染色體隱性帕金森病中突變的兩個(gè)基因產(chǎn)物PINK1和Parkin通常在同一個(gè)途徑中共同作用,，而這個(gè)通路碰巧是來控制線粒體數(shù)量的。

　　兩邊的“證據(jù)鏈”圓滿地對(duì)接上——線粒體損傷與帕金森病有關(guān),，二者通過一條通路連接起來,。

　　這個(gè)過程是如何啟動(dòng)的呢？研究表明,，PINK1聚集在受損線粒體的外膜上,，激活Parkin的E3泛素連接酶活性，并將Parkin招募到功能失調(diào)的線粒體中,。然后,，Parkin泛素化線粒體外膜蛋白，觸發(fā)選擇性自噬,。而如果PINK1和Parkin在細(xì)胞內(nèi)不正常了,，受損的線粒體不會(huì)被清除，則帕金森病就會(huì)發(fā)生,。

　　通過順藤摸瓜,，尤爾最終找到了帕金森病的源頭，這使得人們可以在確保線粒體自噬正常進(jìn)行的情況下預(yù)防帕金森病,。（記者 張佳星）

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